Ақуыз құрылымының өзгеруіне байланысты пайда болатын моногенді аурулар.
Моногендік аурулар – тиесілі ақуыз молекуласының қызметінің бұзылуына не толық жойылуына алып келетін ген мутациясы салдарынан дамитын тұқым қуалайтын аурулардың үлкен бір тобы болып табылады. Моногендік аурулар аутосомды – доминатты, аутосомды – рецессивті және жыныспен тіркес тұқым қуалайды.
Қазіргі деректер бойынша тұқым қуалайтын моногендік аурулар тұрғындардың 2,4% - кездеседі, ал олардың орташа популяциялық жиілігі жаңа туылған нәрестелердің 10:1000 тең. Олардың арасындағы аутосомды – доминатты аурулар - 7:1000, немесе 60%, , аутосомды – рецессивті аурулар -2,5:1000-30% құрайды. Адам популяцияларында рецессивтік мутациялар саны көп, яғни әрбір адам 3-4 летальдық мутациялар эквивалентінің тасымалдаушысы болып табылады.
Иондық арналар аурулары.
Соңғы 10 жылда натрий, калий,кальций және хлор иондарының арналарының ақуыз субъединицалары гендерінің мутациясына байланысты адамдар бір топ аурулары сипатталған. Бұл ауруларды – иондық арналар аурулары деп атайды. Олардың көпшілігі бұлшықет және нейрондар жасушаларының мембраналарының өткізгіштік және қозу тетіктерінің бұзылуы салдарынан дамитын нерв жүйесінің аутосомды – доминатты аурулары болып табылады.
Бұлшықет мембранасындағы иондық арналардың қызметінің бұзылуы-әлсін-әлсін тырысу және митоний сияқты клиникалық симптомдардың байқалуына, ал нерв жасушаларындағы осы арналар потологиясы – тұқым қуалайтын эпилепсия (қояншық) және атаксиялардың дамуына алып келеді.
Иондық арналардың бәрінің құрылысы ұқсас. Олар экстрацеллюлярлық және интрацеллюлярлық 6 трансмембраналық сегменттерден құрылған домендерден тұрады. Әрбір доменнің 4-ші сегменті мембрана потенциялының градиентіне сезімтал оң зарядталған біршама аминқышқылдардан құрылған. Доменнің екінші сындарлы аймағы -5 және 6 сегменттер арасында мембранаға батып орналасқан экстрацеллюлярлық имек болып табылады.
Барлық домендердің имектерінің үйлесімді әрекет етуі иондық арналардың порасын (қуысын) қалыптастырады. Осы имектердің аминқышқылдары арна арқылы белгілі бір иондардың таңдамалы өткізілуін қалыптастырады.
Калий арнасында осындай 1 домен, ал кальций және натрий арналарында 4 домендер транслоказаның бір – субъединицасын қалыптастырады.
Натрий арнасы 2* және 2* субъединицалардан тұрады. * – субъединицада қайталанатын 4 домен, әрбір доменде – 6 сегмент болады. Әрбір доменнің 4-ші сегменті бұлшықет талшығының мембранасының потенциалы градиентіне сезімтал оң зарядталған бірнеше аминқышқылдардан тұрады. Натрий арнасының келесі сындарды аймағы 5 және 6 сегмент арасында орналасқан, иондар арнасының порасын қалыптастыратын, экстрацеллюларлық учаске болып саналады.
Иондық арналардың қызметінің бұзылуы тұқым қуалайтын аурулардың дамуының себебі болуы мүмкін, оны алғаш дәлелдеген 1990 ж Фонтейн болатын.
Натрий арнасының қызметінің бұзылуы әлсін – әлсін болатын гиперкалиемалық салдану (паралич), Эйленбергтің туа біткен миотониясы, ацетазол – тәуелді миотония және туа біткен миастения т.б. ауруларға алып келеді.
Әлсін – әлсін болатын гиперкалиемалық салдану (паралич) (ОМІМ:170500). Бұл ауруды 1956 жылы И.Гамстроп сипаттап жазған. Оның себебі – SCN4А генінің қызметін бұзатын мутация болып табылады. Ген 17 хромосомада -17ԛ23.1-ԛ 25.3 анықталған және натрий арнасының – субъединицасының ақуызын кодтайды. Бұл ақуыз құрамында 1836 аминқышқылы болады. Мутациялардың негізгі типтері ақуыздың 2-4 домендерінің аномалияларын пайда ететін нүктелі жекелеген нуклеотидтердің алмасуы болып табылады. Аурудың патогенетикалық механизмдері болып қаңқа бұлшықеттерінің натрий арнасының активсізденуі нәтижесінде натрий иондарының бұлшықет талшығына қарай ағылуы болып табылады. Қалыпты жағдайда натрий иондары бұлшықет талшығына мембраналық потенциалдың төмендеуі (75кв), Nа+- арнасының ашылуы негізінде енеді.
Натрий иондарының бұлшықет талшығына енуімен бірге калий иондары жасудан сыртқа шығып гиперкалиемия күйін қалыптастырады.
Мутация нәтижесінде натрий арнасының – субъединицасының қызметі бұзылады, ал бұл бұлшықет талшығы мембранасының реполяризация үрдісінің бұзылуына алып келеді. Мембрананың орташа деполяризациялануы (5-20 мв) миотонияның көп мөлшерде деполяризациялануы (20 мв) бұлшықеттің әлсізденуінің дамуына алып келеді.
Ауру патогенезінің кезеңдері мынандай болуы мүмкін: жасуша сыртында калий концентрациясының көбеюі → бұлшықет талшығының мембранасының деполяризациялануы → натрий арналарының ашылуы → натрийдың жасуша ішіне, калийдің жасуша сыртына шығарылуынныңұзақ уақыт сақталуы → бұлшықет мембранасының деполяризациялануының ұзақ уақыт сақталуы бұлшықет мембранасының электрлік қозғыштығының төмендеуі.
Аурудың алғашқы белгілері 5-20 жаста байқала бастайды және анық байқалатын бұлшықет әлсіздігі мен адинамия ұстамаларының болуымен сипатталады.
Муковисцидоз (кистоздық фиброз) (ОМІМ:219700)
Бұл ауруды 1938 ж Д.Андерсон сипаттап жазған, «ұйқы безінің кистоздықфиброзы» деп атаған.
Муковицидоз (МВ) таралуы жағынан аутосомды – рецессивті тұқым қуалайтын аурулар тобының ішінде бірінші орын алады. Оның орташа жиілігі 1:6000 тең.
МВ гені 7 хромосоманың ұзын иініне (7ԛ31.2) орналасқан және 24 экзондардан тұрады. Негізгі мутациялар типі-қысқа делециялар және жеке нуклеотидтердің алмасуы. Ген мутацияларының 50-70% полипептидтің 508 орнындағы фенилаланин аминқышқылдарының түсіп қалуына алып келетін 10-шы экзондағы үш нуклеотидтер делециясына (del F508) байланысты. Қазіргі кезде МВ дамуына алып келетін 800-ге жуық мутациялар анықталған, аурулардың көпшілігі екі әртүрлі мутация бойынша кампаундтар болып келеді.
Геннің кодтайтын ақуызы – «өкізгіштіктің муковисцидоздық трансмембраналық реттеушісі» (CFTR), 1480 аминқышқылдарынан тұрады, сыртқы секреция бездерінің апикальдық бөлімдерінде экспрессияланып хлор арнасы ретінде қызмет атқарады. Аурудың негізгі патогенетикалық тетіктері (механизмдері) – кеңірдектің (бронх), ішектердің, ұйқы безінің, аталық бездерінің кілегей бөліп шығаратын бездерінің секреттерінің қою болуы нәтижесіндетығындалып қалуы. Нәтижесінде кеңірдектің табиғи жолмен тазарту үрдісі бұзылады, оларда патогендік флора белсенді көбейіп, қабыну үрдісі дамиды. Қабыну, өз кезегінде, кеңірдектің кілегейлі қабығының ісінуіне алып келіп, бөлінетін секреттің әрі қарай қоюлана түсуіне ұласады.
Асқазан – ішек жолдарының бұзылыстарының патогенетикалық тетіктерінде панкреативтік соктың (өт) су электролит компонентінің өзгерулері, оның қоюлануы және ішек қуысына бөлініп шығуының қиындауы маңызды рөл атқарады. Бұл бір жағынан үлкен дәреттің қалыптасуын және ішек арқылы оның өтуін бұзса, екінші жағынан – ұйқы безі ұлпаларының кистоздық өзгерулеріне алып келеді.
Зат алмасудың тұқым қуалайтын аурулары.
Зат алмасудың тұқым қуалайтын аурулары – адамдардың ең жиі кездесетін және жақсы зерттелген моногнедік аурулар тобы болып табылады. Көптеген аурулардың клиникалық көрінісі субстраттарды ыдыратуға және тасымалдауға қатынасатын не жасуша рецепторлары қызметтерін атқаратын ферменттердің катализдеуші қызметтерінің жойылуна негізделген. Бұл топ ауруларының патогенезі аралық заттардың жинақталуына не ақырғы өнімдерінің жетімсіздігіне (дефицит) алып келетін белгілі бір биохимиялық үдерістердің бұзылыстары болуы мүмкін.
Зат алмасудың тұқым қуалайтын ауруларының жіктелуі әлі күнге дейін толық қалыптаспаған, дегенмен оларды төмендегідей топтарға топтастырады:
Аминқышқылдарының алмасуының тұ
